Leczenie przewlekłego zapalenia wątroby typu C

Szacunkowe dane wskazują, że w Polsce ok. 500 000 osób jest przewlekle zakażonych HCV. W zdecydowanej większości przypadków zakażenie to przez wiele lat nie jest rozpoznawane. W związku z postępem wiedzy o HCV i możliwościami diagnostycznymi od kilku lat obserwuje się w Polsce szybki wzrost liczby rozpoznawanych przypadków przewlekłego zapalenia wątroby typu C. U osób przewlekle zakażonych tym wirusem może po 20-30 latach dochodzić do rozwoju marskości wątroby i pierwotnego raka wątroby. Większość z nich wymaga leczenia przeciwwirusowego. W przebiegu zakażenia HCV obserwuje się również patologię pozawątrobową. Uszkodzenia narządów i układów poza wątrobą mogą być związane z miejscem replikacji wirusa, jak również z reakcjami autoimmunologicznymi indukowanymi zakażeniem HCV. Stwarza to określone trudności terapeutyczne, które omówiono poniżej.

W leczeniu przewlekłych zakażeń HCV najczęściej stosuje się interferony rekombinowane oraz ribawirynę. Interferony rekombinowane alfa-2a i alfa-2b podawano początkowo w dawce 3-6 Mj. 3 razy w tygodniu przez 6 miesięcy.
Od 1997 r. zalecana jest terapia 12-miesięczna lub dłuższa, trwająca 2-3 lata. Jest ona szczególnie polecana u osób, u których po 6 miesięcach doszło do eliminacji HCV RNA i normalizacji aminotransferaz. Podawanie samej ribawiryny w leczeniu przewlekłych zakażeń HCV nie ma uzasadnienia. Stosując ten preparat w dawce 1000-1200 mg/dobę stwierdzono jego małą i przejściową skuteczność w hamowaniu replikacji HCV. Monotetapia ribawiryną może być natomiast stosowana w terapii chorób (odczynów) autoimmunologicznych indukowanych zakażeniem HCV (np. zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek). Stosowanie ribawiryny wydaje się również uzasadnione w leczeniu zakażenia HCV u biorców alloprzeszczepu nerkowego.

Najskuteczniejszą metodą leczenia przewlekłego zakażenia HCV jest terapia kombinowana polegająca na łącznym podawaniu IFN alfa z ribawiryną przez 6-12 miesięcy.

Większej skuteczności terapii należy się spodziewać u osób:

  • płci żeńskiej;
  • poniżej 40 roku życia;
  • z krótkim wywiadem chorobowym;
  • z genotypem 2 lub 3;
  • z niskim poziomem wiremii < 2 x 106 kopii/ml;
  • z podwyższoną aktywnością aminotransferaz;
  • z niskim stężeniem żelaza i ferrytyny w surowicy;
  • z objawami przewlekłego zapalenia wątroby o niewielkim nasileniu
  • zmian zapalnych, bez włóknienia lub marskości (w biopsji wątroby).

Większa skuteczność terapii u osób poniżej 40 roku życia jest zwykle związana z krócej trwającym zakażeniem HCV i mniej zaawansowaną patologią wątroby. W większości przypadków przewlekłego zakażenia HCV nie udaje się jednak ustalić momentu zakażenia. W Polsce ok. 80% chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C jest zakażonych genotypem 1b. U osób zakażonych tym genotypem skuteczność terapii IFN alfa jest zwykle mała i wynosi ok. 9%. Oznaczenie genotypu HCV przed leczeniem w praktyce klinicznej nie jest wymagane. Stwierdzono również, że lepiej odpowiadają na leczenie IFN alfa chorzy z niskim poziomem wiremii (2 x 106 kopii/ml) – nie znaczy to jednak, że u osób zakażonych HCV z wysokim poziomem HCV RNA nie nalezy podejmować prób leczenia. Oznaczenie poziomu wiremii HCV ma wartość prognostyczną, ale nie może być warunkiem rozpoczęcia leczenia.

W pierwszej kolejności powinni być leczeni chorzy przewlekle zakażeni HCV, u których stwierdzono:

  • HCV RNA w surowicy;
  • stwierdzenie obecności tylko przeciwciał anty-HCV jest niewystarczające;
  • stale podwyższoną aktywność AlAT;
  • chorzy ze stale prawidłową aktywnością AlAT nie odpowiadają dobrze na leczenie IFN alfa;
  • mierny lub nasilony proces zapalno-martwiczny i cechy włóknienia wrotnego lub mostkowego (w biopsji wątroby);
  • u osób z tego typu zmianami może w okresie kilku lat dochodzić do progresji w kierunku marskości wątroby.

Ocena zmian w obrazie histopatologicznym wątroby powinna uwzględniać, zgodnie z aktualnymi wymogami, nasilenie zmian zapalno-martwicznych (grading) i stopień zaawansowania (staging).

Dyskusyjna jest celowość terapii chorych zakażonych HCV z utrzymującą się prawidłową aktywnością AlAT i (lub) minimalnymi zmianami zapalnymi w wątrobie, bez cech włóknienia.

W praktyce leczenie przewlekłego zakażenia HCV dotyczy trzech grup chorych:
1. Osób nie leczonych.
2. Osób z zaostrzeniem choroby po zaprzestaniu terapii.
3. Osób, które nie odpowiedziały na leczenie.

Postępowanie z chorymi, którzy nie byli leczeni
Chorzy dotychczas nie leczeni powinni otrzymać IFN alfa (3-6 Mj. 3 razy w tygodniu) i ribawirynę (1000-1200 mg/dobę) przez okres 6-12 miesięcy. U osób z przeciwwskazaniami do leczenia ribawiryną (opisanymi poniżej) należy stosować monoterapię IFN alfa w dawce 3-6 Mj. 3 razy w tygodniu przez 6-12 miesięcy.

Wobec wysokiej ceny ribawiryny i braku możliwości leczenia dużej liczby osób terapią kombinowaną należy rozważyć następujące opcje leczenia:
– terapia IFN alfa przez 3 miesiące, w dawce 3-6 Mj. 3 razy w tygodniu, następnie badanie HCV RNA
– w surowicy i:
– u chorych z obecnym HCV RNA w surowicy dodanie do leczenia ribawiryny i następnie terapia
– kombinowana przez 6 miesięcy,
– u chorych z eliminacją HCV RNA z surowicy kontynuowanie monoterapii IFN alfa do 12 miesięcy
– lub dłużej.

Postępowanie w przypadkach zaostrzenia choroby po zakończeniu monoterapii interferonem
Leczenie IFN alfa (3-6 Mj.), 3 razy w tygodniu z ribawiryną (1000-1200 mg/dobę), zwykle przez okres 6-12 miesięcy.
U osób z przeciwwskazaniami do stosowania ribawiryny zaleca się ponowne leczenie IFN alfa dawkami większymi niż były stosowane w pierwszej terapii, terapię IFN w metodzie indukcyjnej lub zastosowanie tzw. consensus IFN.

Leczenie chorych, którzy nie zareagowali na monoterapię interferonem alfa
Terapia kombinowana ribawiryną z IFN alfa. U osób z przeciwwskazaniami do podawania ribawiryny podowna terapia IFN alfa (większe dawki) lub terapia indukcyjna IFN alfa.

Skuteczność terapii przewlekłego zapalenia wątroby typu C należy oceniać:
– w miesiąc po zakończeniu leczenia (end of treatment response – ETR),
– po 6 i 12 miesiącach od zakończenia terapii – odpowiedź trwała (sustained response – SR).

Wyniki wielu badań dotyczących monoterapii IFN alfa i terapii kombinowanej IFN alfa z ribawiryną wykazały, że:
– w czasie do miesiąca po leczeniu (ETR) eliminację HCV RNA z surowicy (testem RT-PCR) stwierdza
– się u 10-60% chorych,
– po 6 lub 12 miesiącach po zakończeniu terapii (SR) częstość niewykrywania HCV RNA jest znacznie
– niższa i wynosiła 9-36%.

U większości chorych z zakażeniem HCV po skutecznym leczeniu (w ocenie ETR) obserwuję się zaostrzenie choroby i pojawienie się materiału genetycznego HCV w surowicy. Biopsji kontrolnej wątroby nie należy wykonywać wcześniej niż po roku od zakończenia terapii.

Inne metody leczenia
Leczenie indukcyjne IFN alfa.
Polega ono na codziennym podawania IFN alfa (5-10 Mj.), przez 4 tygodnie, w celu szybkiego zahamowania replikacji HCV. Następnie kontynuuje się leczenie podając IFN 3 razy w tygodniu, przez 6 lub 12 miesięcy. W Polsce podejmuje się próby stosowania leczenia indukcyjnego – brak jest jednak opracowania dotyczącego skuteczności tej formy terapii. Można sądzić, że leczenie indukcyjne IFN alfa powinno być brane pod uwagę w terapii przewlekłego zakażenia HCV, w uzasadnionych przypadkach (np. przy ponownej terapii).

Leczenie interferonem „consensus”.
Interesujące są próby stosowania u chorych z przewlekłym zakażeniem HCV tzw. interferonu „consensus” (CIFN). CIFN jest rekombinowanym interferonem typu 1 uzyskanym na podstawie najczęściej obserwowanej kolejności aminokwasów w kilkunastu podtypach interferonu alfa. Najlepszą skuteczność wykazano przy stosowaniu CIFN w dawce 9 g, podawanego 3 razy w tygodniu, przez 6 miesięcy. W Polsce ten preparat IFN alfa do roku 2000 nie był stosowany.

Leczenie tzw. interferonem sprzężonym z polietylenoglikanem.
Sprzężenie IFN alfa z polietylenoglikanem (PEG IFN) zwiększyło jego okres półtrwania do 90 h i znacznie poprawiło farmakodynamikę cząsteczki. Pozwoliło to na stosowanie PEG IFN raz w tygodniu. Wstępne wyniki badań wskazują na dobrą skuteczność tego preparatu w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C. Stosowanie PEG IFN w dawce 180 g raz w tygodniu przez 12 miesięcy doprowadziło do trwałej poprawy u 36% chorych, w porównaniu z 5% leczonych terapią standartowym IFN alfa.

Leczenie amantadyną.
Podejmowane są próby leczenia zakażenia HCV lekiem wirustatycznym – amantadyną. Do chwili obecnej nie ma jednak przekonujących danych na to, że monoterapia przewlekłego zapalenia wątroby typu C amantadyną jest uzasadniona. Wykazano natomiast, że terapia trójlekowa: IFN alfa, ribawiryną i amantadyną (100-200 mg/dobę) przez 12 miesięcy była bardziej skuteczna niż leczenie IFN alfa z ribawiryną przez podobny czas. Metoda ta wymaga jednak badań randomizowanych i kontrolowanych.

Inne próby leczenia.
Podejmowano próby leczenia przewlekłych zakażeń HCV rekombinowanym preparatem tymozyny alfa-1. Wstępne wyniki są zachęcające, konieczne są jednak dalsze kontrolowane badania z dłuższą obserwacją chorych po leczeniu. Interesujące są próby podawania GM-CSF w monoterapii lub w połączeniu z IFN alfa. Stwierdzono również, że dołączenie do terapii IFN alfa preparatu zawierającego wielonienasycone fosfolipidy zwiększało liczbę osób z dobrą odpowiedzią wirusologiczną i biochemiczną na leczenie.

IFN alfa podaje się przede wszystkim w leczeniu przewlekłych postaci zapalenia wątroby typu C. Podejmowane są również próby jego stosowania w ostrym wirusowym zapaleniu wątroby typu C, ze względu na duże ryzyko pojawienia się postaci przewlekłych. Rezultaty wstępnych badań nie są jednoznaczne.

Leczenie szczególnych grup chorych przewlekle zakażonych HCV
Istotne problemy terapeutyczne sprawiają następujące grupy chorych:
1. Chorzy z zakażeniem mieszanym HCV i HBV.
2. Chorzy z zakażeniem mieszanym HCV i HIV.
3. Chorzy z marskością wątroby wyrównaną i nie wyrównaną.
4. Chorzy przewlekle hemodializowani lub po przeszczepie nerki.
W wymienionych przypadkach leczenie wymaga ściśle określonych i bezpiecznych metod, zwykle z zastosowaniem indywidualnego schematu. Terapia powinna być prowadzona w ośrodku referencyjnym.

Leczenie pozawątrobowych objawów zakażenia HCV
U osób zakażonych HCV obserwuje się pozawątrobowe zespoły chorobowe o podłożu autoimmunologicznym. Część tych zespołów wynika z krioglobulinemii towarzyszącej zakażeniu HCV, inne, zwykle uwarunkowane genetycznie, są tylko wyzwalane przez zakażenie tym wirusem. I tak na przykład z typem II mieszanej krioglobulinemii jest powiązane rozplemowo-błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek, podczas gdy zaburzenia funkcji tarczycy mogą być związane z miejscem replikacji HCV.

Leczenie zakażenia HCV o lokalizacji pozawątrobowej jest trudne i wymaga dużej wiedzy i doświadczenia. Na przykład mieszaną krioglobulinemię leczono do niedawna glikokorykosteroidami lub cyklofosfamidem – obecnie z powodzeniem stosuje się IFN alfa, który ma właściwości immunomodulacyjne. Natomiast w przypadkach autoimmunologicznego zapalenia wątroby związanego z zakażeniem HCV (charakterystyczna obecność przeciwciał anty-LKM-1, liver/kidney microsome-1) stosowanie IFN alfa prowadzi do zaostrzenia i szybkiego postępu choroby. W takich przypadkach należy rozpoczynać terapię od glikokortykosteroidów.

Reakcje immunologiczne mogą być również indukowane podawaniem IFN alfa. Z tego powodu przed leczeniem, w trakcie i po terapii należy wykonywać badania: poziomu autoprzeciwciał przeciwjądrowych, przeciwko mięśniom gładkim, przeciwmitochondrialnych i poziomu hormonu tyreotropowego (TSH).

Objawy niepożądane związane z leczeniem interferonem alfa i ribawiryną
Reakcje, które obserwuje się u osób leczonych IFN alfa, są osobniczo zróżnicowane. W pierwszych tygodniach terapii stwierdza się najczęściej wzrost temperatury ciała i objawy rzekomogrypowe. Objawy te zwykle ustępują po kilku tygodniach, natomiast inne, wymienione w tabeli, mogą utrzymywać się przez cały okres terapii. Do najpoważniejszych należą depresje i psychozy, zakażenia bakteryjne, supresja szpiku oraz reakcje autoimmunologiczne. Objawy psychiczne występują zwykle u osób, które miały tego typu problemy przed rozpoczęciem leczenia.

Zakażenia bakteryjne u chorych z marskością wątroby mogą być przyczyną niewydolności tego narządu. W czasie leczenia IFN alfa u części chorych obserewuje się objawy supresji szpiku. Konieczne jest zatem oznaczenie liczby krwinek białych i płytek krwi-przez pierwszy miesiąc raz w tygodni, potem co 2 tygodnie, a w kolejnych miesiącach w zależności od potrzeb. W przypadku spadku liczby granulocytów obojętnochłonnych do 1,5*10 do 9 potęgi/l (1500/ l) i płytek do 60*10 do 9 potęgi/l (60 000/ l) należy zmniejszyć dawkę IFN o połowę. Dalsze obniżanie się wartości tych parametrów jest bezwzględnym wskazaniem do przerwania terapii. U chorych leczonych IFN alfa, zwłaszcza u osób zakażonych HCV, obserwuje się występowanie reakcji autoimmunologicznych. Stwierdza się wówczs występowanie autoprzeciwciał przeciwtkankowych, przeciwjądrowych, przeciwko mięśniom gładkim i przeciwtarczycowych. W większości przypadków zjawisku temu nie towarzyszą żadne objawy kliniczne. U około 1% chorych stwierdza się jednak między innymi zaburzenia funkcji tarczycy, dermatozy i reakcje autoimmunologiczne w wątrobie.

Najczęstszym objawem niepożądanym stosowania ribawiryny jest niedokrwistość hemolityczna i objawy ze strony przewodu pokarmowego (np. nudności). Obniżenie poziomu hemoglobiny do wartości 10 g/dl stanowi wskazanie do zmniejszenia dawki o połowę, a dalszy spadek wartości hemoglobiny jest wskazaniem do przerwania terapii. W trakcie leczenia stwierdza się również wzrost retikulocytozy, liczby płytek oraz stężenia żelaza i bilirubiny w surowicy.
Nowe strategie leczenia przewlekłego zakażenia HCV w znacznym stopniu zależą od lepszego zrozumienia wirusologii molekularnej i patogenezy przewlekłego zakażenia wirusem. Postęp w tym zakresie już pozwolił na wyznaczenie specyficznych celów terapii przeciwwirusowej. Są to między innymi takie enzymy wirusowe, jak: helikaza RNA, polimeraza RNA zależna od RNA i proteaza serynowa NS3. Prowadzone są również badania na różnych modelach doświadczalnych nad strategią terapii genowej, której celem jest zahamownie ekspresji genów i replikacji HCV. Podejmowane są próby wzmocnienia komórkowej odpowiedzi przeciwko HCV na drodze immunoterapii. Odkrycia ostatnich lat uzasadniają opracownie i wprowadzenie schematu leczenia złożonego z kilku leków. Wsród tych leków mogą się znaleźć takie, jak: IFN alfa, ribawiryna, inhibitory proteaz, helikaz i (lub) polimeraz.

(źródło: Antybiotyki w profilaktyce i leczeniu zakażeń, J. Meszaros, W. Hryniewicz, Wydawnictwo lekarskie PZWL, W-wa 2001)