Interferony

W zakażeniach wirusowych stosowane są interferony alfa i beta.
Korzystny wpływ interferonów w zakażeniach wirusowych związany jest z ich wielokierunkowym działaniem. Oprócz nieselektywnego działania przeciwwirusowego podkreśla się znaczenie ich wpływu na układ immunologiczny i efekty antyproliferacyjne. Interferony są białkami syntetyzowanymi przez komórki w odpowiedzi na różne czynniki, w tym zakażenia wirusowe. Obecność np. interferonu alfa w AIDS i niektórych chorobach autoimmunologicznych bywa traktowana jako wskaźnik zapowiadający progresję choroby. Wyróżnia się trzy klasy interferonów ludzkich wytwarzanych przez różne komórki i różniących się efektami biologicznymi, immunologicznymi i właściwościami fizykochemicznymi. Interferon alfa i beta wytwarzany jest m.in. w odpowiedzi na zakażenie wirusowe, bakteryjne, pierwotniakowe.
Współcześnie stosowane są interferony pochodzenia naturalnego (wytwarzane przez komórki ludzkie) lub uzyskiwane technikami rekombinacji DNA. Interferony obcogatunkowe u człowieka nie działają. Jednostka międzynarodowa (IU) określana jest w standardowych pomiarach aktywności antywirusowej zgodnie z wzorcami WHO.
Interferony łączą się ze specyficznym receptorem komórkowym wspólnym dla interferonu alfa i beta, a odmiennym dla gamma. Działanie przeciwwirusowe zależy od typu wirusa i komórki. W wyniku pośredniego wpływu przez stymulowanie produkcji białek eksponowanej komórki interferony uruchamiają procesy, których wynikiem może być hamowanie wejścia wirusa do komórki, wpływ na procesy syntezy lub metylacji mRNA, translację białek wirusa, a także na ich magazynowanie i uwalnianie. Wirusy hamowane są na wielu etapach syntezy, a podstawowy mechanizm jest różny dla różnych rodzin wirusów. Niektóre wirusy są zdolne do unikania wpływu interferonu przez hamowanie jego produkcji lub aktywności białek przez niego indukowanych. Wpływ interferonów na zakażenie wirusowe związany jest także z modyfikowaniem przez nie odpowiedzi immunologicznej; złożone interakcje zależne są m.in. od stężenia interferonu.
Jednym z podstawowych wskaźników odpowiedzi biologicznej na interferon podany z zewnątrz lub jego endogenne uwalnianie jest wzrost aktywności syntetazy 2,5-oligoadenylanu w monocytach krwi obwodowej.
Efekty interferonu nie są ściśle związane z jego stężeniem w surowicy i innymi parametrami farmakokinetycznymi. Pzreciwwirusowa aktywność rozpoczyna się 1 h po podaniu, osiąga szczyt po 24 h i powoli spada, osiągając poziom wyjściowy po ok. 6 dobach. Leczenie interferonem może indukować wytwarzanie przeciwciał. Powstają zależnie od typu interferonu, drogi podania i dawki; stosunkowo często są skierowane przeciwko intreferonowi alfa-2a. Przeciwciała mogą być przyczyną spadku efektywności klinicznej. Chorzy z przeciwciałami przeciw rekombinowanemu interferonowi alfa odpowiadają często na podanie preparatu pochodzenia naturalnego. Problemem może być także stymulowanie przez interferony powstawania autoprzeciwciał w trakcie ich stosowania.

Interferony stosowane są w przewlekłym zapaleniu wątroby typu B i C. W zakażeniach tych przede wszystkim stosowane są interferony alfa. Poprawa w zapaleniu typu B notowana jest tylko u 25-40% leczonych. Utrzymywanie się poprawy wymaga stosowania dużych dawek, do 5-10 ml IU 3 razy w tygodniu przez 4-6 miesięcy. Brak odpowiedzi na interferon alfa nie wyklucza poprawy po zastosowaniu interferonu beta.
Nie ma korzyści ze stosowania interferonów w ostrym wirusowym zapaleniu wątroby.
W przewlekłym zapaleniu wątroby typu C interferon alfa stosowany jest podskórnie (3 ml IU 3 razy na tydzień przez 6 miesięcy) u ok. 50% leczonych prowadzi do normalizacji stężeń aminotransferaz w osoczu. Skuteczność interferonu można zwiększać, zwłaszcza u chorych z wysokim mianem kopii wirusowego RNA lub brakiem efektów monoterapii, przez leczenie skojarzone z klasycznymi lekami pzreciwwirusowymi, np. ribawiryną (HCV) lub ganciklowirem, lamiwudyną, famciklowirem (HBV). Dawki większe (6 ml IU) stosowane przez 12-24 miesięcy w skompensowanej marskości wątroby związanej z zakażeniem wirusowym mają zmniejszać ryzyko pierwotnego raka wątroby.

Dostępność biologiczna interferonów po podaniu we wstrzyknięciu domięśniowym lub podskórnym sięga 80%. Stężenia osiągają szczyt po 4-8 h i powracają do stanu przed podaniem leku po 18-36 h. Mierzalny wzrost aktywności syntetazy 2,5-oligoadenylanu występuje w ok. 6 h od podania pojedynczej dawki interferonu i utrzymuje się przez 4 dni. Po podaniu ogólnym niskie stężenia interefronu stwierdza się w wydzielinie oskrzelowej, oku, płynie mózgowo-rdzeniowym i w mózgu; po podaniu dożylnym stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga wartość poniżej 1% stężenia w surowicy. Okres półtrwania zarówno leukocytarnego, jak i rekombinowanego interferonu alfa wynosi w przybliżeniu 2-4 h. Inaktywacja interferonu zachodzi w płynach ustrojowych, a metabolizm głównie w nerkach, wątrobie, sercu i mięśniach szkieletowych. Tylko śladowe ilości wydalane są w postaci niezmienionej przez nerki.

Interferony hamują aktywność izoenzymów cytochromu P-450 i mogą prowadzić do przedłużenia okresu półtrwania np. teofiliny i barbituranów. Ponadto nasilają działania neurotoksyczne, kardiotoksyczne i mielotoksyczne innych leków.

Działania niepożądane interferonu alfa i beta są zbliżone. Niektóre mają charakter ostry, związany z wielkością dawki, i ujawniać się bezpośrednio po zastosowaniu leku bądź później. Działania niepożądane mogą stanowić przeciwwskazanie do leczenia interferonem lub są powodem ograniczenia dawki i czasu stosowania, a nawet konieczności przerwania leczenia.

Ostry zespół grypopodobny

Domięśniowe i podskórne wstrzyknięcia w dawkach 1-2 mln IU lub większych zwykle związane są z występowaniem ostrego zespołu grypopodobnego, zwłaszcza nasilonego w pierwszym tygodniu leczenia. W kilka godzin po podaniu u większości leczonych pojawia się gorączka (nawet do 40°C) oraz dreszcze, bóle głowy, mięśni, stawów, nudności, wymioty i biegunka; objawy te mogą utrzymywać się nawet do 12 h. Także po zastosowaniu miejscowym gorączka pojawia się u 50% chorych. Wzrostom temperatury zapobiega się stosując profilaktycznie leki przeciwgorączkowe.

Zaburzenia hematologiczne

Poważnym zagrożeniem jest hamowanie przez interferon czynności szpiku. Najczęściej występuje neutropenia i trombocytopenia, rzadziej (u <30% leczonych) anemia.

Zaburzenia ośrodkowe

Nierzadko dochodzi do zaburzeń czynności ośrodkowego układu nerwowego w postaci bezsenności, zaburzeń świadomości, zmian w zachowaniu, patologicznych zapisów w EEG, drgawek, zaburzeń psychotycznych. Obniżenie nastroju częściej notowane jest u chorych z depresją w wywiadzie. Ponadto występują: neurastenia, uczucie zmęczenia, spadek masy ciała i bóle mięśni.

W układzie krążenia

W układzie krążenia obserwuje się objawy kardiotoksyczności z arytmiami i spadkami ciśnienia krwi oraz odwracalną kardiomiopatię

Inne

Nierzadko obserwuje się zaburzenie funkcji tarczycy z nadczynnością bądź niedoczynnością gruczołu. Często stwierdza się wzrost aktywności enzymów wątrobowych, retinopatie oraz hipertriglicerydemię, hiperkalcemię i hiponatremię. Może wystąpić białkomocz, niewydolność i śródmiąższowe zapalenie nerek. Ponadto nierzadko notuje się przypadki wyłysienia, łuszczycy, bielactwa i liszaja płaskiego. Problemem są także zakażenia bakteryjne. U kobiet stwierdza się pogorszenie płodności oraz zaburzenia związane z innymi hormonami. Interferony stosowane w wysokich dawkach u małp były przyczyną poronień. Bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nie zostało ocenione i zaleca się unikanie ich stosowania w tym okresie.

Reakcje niepożądane podczas leczenia IFN alfa
» uczucie zmęczenia
» gorączka
» bóle mięśni
» brak łaknienia
» chudnięcie
» wypadanie włosów
» neutropenia
» trombocytopenia
» zakażenia bakteryjne
» senność
» bóle głowy
» trudności koncentracji uwagi
» zaburzenia snu
» depresja
» psychozy
» autoprzeciwciała

BEZWZGLĘDNE
przeciwwskazania do leczenia IFN alfa:
» psychoza
» cięźka depresja
» znaczna neutropenia (< 1000/ul)
» znaczna trombocytopenia (< 50 000/ul)
» niewyrównana marskość wątroby
» niewydolność krążenia
» choroba niedokrwienna serca
» nadużywanie alkoholu
» dożylne nadużywanie środków odurzających
» ciąża

WZGLĘDNE
przeciwwskazania do leczenia IFN alfa:
» wiek > 65
» przebyta depresja lub psychoza
» cukrzyca insulinozależna trudna do kontrolowania
» choroby autoimmunologiczne, przede wszystkim zapalenie tarczycy
» minimalne zmiany zapalne w obrazie morfologicznym, bez włóknienia
» podeszły wiek (> 65 lat) oraz współistnienie schorzenia, w którym działania
niepożądane IFN są trudne
do przewidzenia

(źródło: Antybiotyki w profilaktyce i leczeniu zakażeń, J. Meszaros, W. Hryniewicz, Wydawnictwo lekarskie PZWL, W-wa 2001)